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Tossicita da Farmaci e Gestione di un fallimento terapeutico

La tossicità a breve, medio e lungo termine, dei farmaci antiretrovirali attualmente disponibili sta diventando un problema centrale. Nuovi effetti collaterali e nuove tossicità specifiche per ogni farmaco utilizzato o per le diverse classi farmacologiche vengono continuamente segnalati e descritti, al punto che sarebbe difficile realizzare, in questo documento, una trattazione esauriente di una materia così vasta e in continua espansione. Per questo motivo, è stato ritenuto più opportuno limitarsi ad elencare - nell’Allegato 1 - gli effetti collaterali e gli eventi avversi più gravi di frequente riscontro clinico, mentre si sollecita la continua consultazione degli aggiornamenti dellepubblicazioni ufficiali delle autorità regolatorie italiane, europee ed americane, oltre che la consultazione di siti web che riportano in tempo reale quanto viene segnalato nella letteratura mondiale e dalle stesse industrie farmaceutiche.




Gestione del fallimento terapeutico

Anche in presenza di fallimento virologico confermato, la decisione di modificare il
trattamento, soprattutto per i pazienti che hanno già fallito un precedente regime terapeutico, dovrà
essere accuratamente ponderata, in ragione della difficoltà di ottenere risposte ottimali con le terapie
di salvataggio oggi disponibili, e considerando il numero ancora limitato di opzioni terapeutiche.
Tuttavia, continuare la terapia per tempi più o meno lunghi con lo stesso regime, in presenza di
replicazione virale, può condurre allo sviluppo di elevati livelli di resistenza farmacologica e
diminuire le probabilità di successo del regime di salvataggio.
La decisone di cambiare regime terapeutico dovrà essere attentamente ponderata e tenere in
considerazione molteplici aspetti e complessi fattori, quali: la storia clinica del paziente, la
valutazione dei parametri virologici ed immunologici e il loro andamento temporale, la valutazione
del livello di aderenza del paziente alla terapia attuale, il numero di opzioni terapeutiche residue, la
possibilità della presenza di resistenze. Il paziente andrà comunque preparato (tecnicamente e
psicologicamente) alla nuova terapia con la stessa cura posta nella preparazione alle terapie
precedenti.
Per i pazienti con alternative terapeutiche (in genere dopo il primo fallimento), lo switch
precoce ad un altro regime potrebbe consentire di aumentare le probabilità di successo e di
preservare opzioni future. Tuttavia, occorre ricordare che non ci sono al momento dati sufficienti
per stabilire quale valore di HIV-RNA (> 5.000, > 10.000 ?) dovrebbe essere utilizzato per decidere
il cambiamento di regime terapeutico. La valutazione del livello dei linfociti CD4 e del loro
andamento temporale dovranno essere considerati nella decisione di cambiare la terapia.
Nell’ambito delle possibilità offerte dalle varie opzioni disponibili, è raccomandabile non
sostituire mai un singolo farmaco e non aggiungere mai un singolo farmaco ad un regime
terapeutico che stia perdendo attività antivirale. E’ sempre preferibile cambiare almeno due farmaci
e, possibilmente, sostituire completamente il regime terapeutico.
Una situazione diversa è rappresentata dalla necessità di modificare un regime terapeutico
per problemi di tossicità. In questo caso è giustificata la sostituzione del farmaco responsabile
dell’evento avverso con un altro di pari potenza, appartenente o meno alla stessa classe
farmacologica.
Per i pazienti che abbiano poche opzioni terapeutiche residue, può anche essere ragionevole
continuare il regime terapeutico corrente anche in presenza di una non ottimale inibizione della
replicazione virale.
Soprattutto per pazienti in fase avanzata, regimi terapeutici considerati sub-ottimali come
terapia iniziale possono essere considerati accettabili, in base a valutazioni relative a tossicità,
intolleranza o non aderenza. Le stesse considerazioni possono essere valide per i pazienti nei quali
di fronte ad una scarsa risposta virologica si rileva una buona risposta immunologica (risposta
discordante RNA/CD4). Questa evenienza deve indurre il clinico a riflettere prima di modificare il
regime terapeutico
Per quanto è possibile, nello scegliere le componenti dei regimi di salvataggio, è opportuno
tenere in considerazione i fenomeni di resistenza crociata tra farmaci appartenenti alla stessa classe.
Sebbene non siano ancora stati valutati completamente, sempre maggiori evidenze indicano che i
nuovi test di resistenza, effettuati sul virus presente nel plasma possano spiegare i motivi del
fallimento terapeutico e guidare la scelta della terapia successiva in pazienti con fallimento. Questo
impiego è stato fino ad oggi validato nell’ambito di studi clinici controllati e randomizzati, che
hanno dimostrato come una terapia “di salvataggio” impostata sui risultati di un test di resistenza
risulti più efficace, rispetto a un regime scelto solo in base alla storia clinica e terapeutica e
all’orientamento del medico curante (anche perché il fallimento virologico, soprattutto in fase
iniziale, non è sempre associato alla presenza di resistenze a tutti i farmaci della combinazione
).
Il riscontro di resistenze farmacologiche è generalmente un buon predittore di fallimento
terapeutico, mentre l’osservazione di ceppi virali sensibili non è garanzia di successo.
In considerazione degli elevati costi, delle difficoltà di interpretazione che i test di resistenza
pongono, non è ancora noto il rapporto costo-beneficio di una loro introduzione estesa nella pratica
clinica, soprattutto nei casi in cui le opzioni terapeutiche disponibili siano limitate.
Sulla base degli studi disponibili si ritiene comunque utile l’impiego dei test di resistenza
(genotipiche e/o fenotipici) per guidare la scelta del regime alternativo in caso di fallimento
terapeutico e la scelta del regime terapeutico in corso di gravidanza.(16). Tuttavia, si raccomanda
che l’interpretazione dei test di resistenza (genotipici o fenotipici) venga effettuata in
collaborazione con un esperto
.





Primo fallimento

Poiché l’insufficiente aderenza al regime terapeutico costituisce una delle cause più
frequenti di fallimento terapeutico, è importante che, prima di prendere in considerazione un
cambiamento, venga valutato il livello di aderenza del paziente e vengano prese le necessarie
misure per incrementarla
.

In presenza di un fallimento virologico confermato, le possibili strategie includono:














l’intensificazione del regime terapeutico (con l’aggiunta di un ulteriore farmaco al regime corrente) non scevra di rischi e comunque utilizzabile soltanto in caso di fallimento iniziale
l’aggiunta di un potenziatore farmacocinetico, tipo ritonavir, (solo per le combinazioni che includano un inibitore delle proteasi)
l’impiego di farmaci di classe diversa
l’impiego di farmaci della stessa classe verso i quali il virus non abbia sviluppato resistenza e dimostri una buona suscettibilità (valutabile attraverso i test di resistenza).
Va sottolineato che la possibilità di utilizzare in sequenza farmaci della stessa classe esiste per i PI e gli NRTI, mentre al momento attuale è praticamente inesistente con gli NNRTI.

TABELLA 5 – INDICAZIONI DI MASSIMA PER LA SCELTA DI REGIMI ALTERNATIVI DOPO IL PRIMO FALLIMENTO TERAPEUTICO (quando non si disponga di dati relativi alle resistenze genotipiche e/o fenotipiche)














Fallimento terapeutico Nuovo schema terapeutico
PI (+ ritonavir) + 2 NRTI 2 (nuovi) NRTI + NNRTI*
2 (nuovi) NRTI + 1 nuovo PI (± ritonavir)*
1 o 2 (nuovi) NRTI + NNRTI + nuovo PI
NNRTI + 2 NRTI 1 PI ± ritonavir + 2 (nuovi) NRTI
3 NRTI 1 PI ± ritonavir + NNRTI o ± nuovo NRTI
* Non si dispone di risultati di studi che comparino nel lungo termine terapie di seconda linea con
2 nuovi NRTI+NNRTI o 1 nuovo PI dopo il fallimento di una terapia iniziale includente PI





Fallimenti multipli

I pazienti con fallimenti multipli possono necessitare di regimi alternativi particolarmente
aggressivi (più di 3 o 4 farmaci combinati, anche utilizzando nuovi PI) per ottenere una risposta
virologica soddisfacente.
Nell’ambito di questi regimi, sono state talvolta osservate risposte significative, in un
numero limitato di pazienti, anche riutilizzando farmaci già usati in precedenza.
Tuttora controverso è l’uso delle interruzioni strutturate del trattamento, che avrebbero, in
questo caso, lo scopo di far riemergere il ceppo virale “selvaggio” e favorire una migliore risposta
alla successiva re-introduzione della terapia.





Interruzione del trattamento

Al di là delle sospensioni che che sono rese necessarie nei malati per insorgenza di tossicità,
di fenomeni collaterali avversi causati dai farmaci, alcune interruzioni del regime terapeutico
vengono attuate dalle stesse persone in terapia, per altri motivi che rendono difficile la compliance.
E’ estremamente importante spiegare alle persone che ogni interruzione non programmata con il
proprio medico curante (soprattutto quando vengano sospesi singoli farmaci delle varie
combinazioni) può esporre a conseguenze negative per quanto riguarda l’insorgenza di resistenze
(va rammentata la lunga emivita di alcuni farmaci, in particolare degli NNRTI) e la precipitosa
caduta dei CD4+. Va inoltre segnalato che si possono avere gravi fenomeni di tossicità, ad esempio
quando farmaci capaci di provocare fenomeni di ipersensibilità, come l’abacavir, vengono interrotti
e poi ripresi senza controllo del medico.
Una situazione diversa è quella di pazienti che, avendo esaurito quasi tutte le opzioni
terapeutiche e trovandosi, di fatto, in una condizione di fallimento virologico continuo, ritengono
inutile e dannoso continuare ad assumere farmaci che presumibilmente non possiedono più attività
antivirale. Va tuttavia rimarcato come diversi studi abbiano dimostrato che, anche in presenza di
fallimento virologico e di estese resistenze farmacologiche, la terapia antivirale mantiene una
attività residuale che consiglia, per quanto è possibile, di non interromperla.

Sono in corso studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di introdurre, come strategia
terapeutica di lungo termine, interruzioni programmate della terapia antivirale in pazienti con
infezione cronica che siano stabilmente soppressi a livello virologico. Poiché questa strategia non è
scevra da rischi importanti, è indispensabile che essa venga attuata esclusivamente all’interno di
protocolli sperimentali, la cui valutazione definitiva non è ancora disponibile.