Diversi studi e ricerche hanno evidenziato l’importanza nella dieta, del consumo di frutta e ortaggi al fine di preservare la salute umana e il benessere fisico, prevenendo l’insorgenza di malattie cardiovascolari e di alcune forme tumorali. Negli ultimi anni una grande attenzione è stata rivolta al pomodoro e ai suoi derivati in quanto fonti principali di Licopene. Alcuni autori hanno riportato che un consumo abbondante di pomodoro e suoi derivati è inversamente correlato con il rischio di insorgenza di tumori dell’apparato digerente e della prostata. Inoltre sono stati svolti altri approfondimenti riguardo agli effetti benefici del Licopene sia nell’ambito delle malattie infettive, sia nei disturbi dermatologici.

Nella presente esposizione verranno affrontate queste ed altre tematiche per comprendere in che modo il Licopene agisce nell’organismo umano e fino a che punto può risultare utile in differenti campi della prevenzione medica.

Struttura e biodisponibilità del Licopene

Il Licopene, è il principale responsabile del colore rosso del pomodoro maturo e di altri pigmenti gialli e rossi caratteristici di alcuni frutti e verdure, quali per esempio il cocomero, l’albicocca, il pompelmo rosa, l’uva e la papaia. Nel pomodoro il Licopene si trova maggiormente nella  parte  più  esterna   del  mesocarpo,  dove in seguito alla maturazione del frutto va a sostituire la clorofilla.

Il Licopene viene definito chimicamente un carotenoide aciclico lineare caratterizzato da 11 doppi legami  coniugati e, a differenza del Beta-carotene, non è provitaminico A, cioè non viene trasformato dall’organismo in vitamina A.

In natura il Licopene si trova sotto forma strutturale di isomeri di tipo “trans” e, in particolare, nella frutta e nella verdura fresca la sua percentuale risulta essere di 30 mg per Kilo. Nell’osservazione dei metodi di lavorazione del Licopene, con particolare attenzione al riscaldamento, è stato dimostrato che la sua struttura viene modificata portando alla formazione di isomeri di tipo “cis”, che sono stati valutati maggiormente assimilabili dall’organismo umano, mostrando così una maggiore biodisponibilità. Inoltre la quantità di Licopene in tutti i derivati trattati del pomodoro risulta essere molto alta (100-150 mg per Kilo) superando i livelli relativi alla quantità nei pomodori rossi freschi. Dunque nella preparazione culinaria o industriale la struttura del Licopene è apparsa molto stabile anche rispetto a quella della vitamina C.

L’organismo umano non è in grado di sintetizzare il Licopene, ma una volta assunto si ritrova in concentrazioni più alte nel fegato, nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nella prostata. Assumere ogni giorno attraverso i pasti una piccola quantità di Licopene (50-100 mg) per almeno   30   giorni    protegge   le lipoproteine dall’ossidazione, purchè l’organismo disponga di quantità normali di vitamina E. L’accumulazione del Licopene nell’organismo lo difende anche nei periodi in cui eventualmente non è possibile assumerlo. L’aggiunta di flavonoidi potenzia inoltre l’attività antiossidante del Licopene.

La biodisponibilità  per l’uomo   del   Licopene   è fortemente influenzata dalla concomitante presenza di lipidi nella dieta, in quanto questi hanno un ruolo fondamentale di estrazione dei carotenoidi dalla fase acquosa con formazione di micelle miste, attraverso le quali i carotenoidi vengono assorbiti dagli enterociti e trasferiti ai tessuti in modo automatico come lipofili.

I chilomicroni nell’intestino sono i responsabili del trasporto del Licopene e di altri carotenoidi, attraverso i vasi linfatici, dalla mucosa al sangue.

Attività del Licopene
 

E’ stato dimostrato che rispetto ad altri carotenoidi il Licopene possiede un’altissima capacità antiossidante e antiradicali liberi e questa sua funzione lo rende una sostanza molto interessante relativamente alle sue molteplici applicazioni terapeutiche. Da tempo si conosce l’importanza degli antiossidanti nell’agire contro l’invecchiamento cellulare e la proliferazione cellulare causa di molteplici malattie degenerative, quali i tumori e alcune patologie cardiovascolari; in particolare, gli studi svolti sul Licopene, confermano questi dati e riportano altre importanti informazioni relative alla prevenzione ed intervento in diverse aree della medicina.

Il Licopene, come antiossidante, interviene a intrappolare l’ossigeno facendo diminuire le mutazioni nel Test di Ames. Inoltre il Licopene inibisce la crescita delle cellule cancerogene interferendo con l’aumento dei fattori di ricezione del segnale e l’avanzamento del ciclo cellulare senza causare alcun tipo di effetto tossico o di apoptosi cellulare. E’ stato osservato inoltre che la combinazione di bassi livelli di Licopene con la 1,25-diidrossivitamina D3 era sinergica agli effetti sulla proliferazione cellulare e agli effetti di differenziazione sulla progressione del ciclo cellulare nel delimitare le cellule HL-60 della leucemia promielocitica, condizionando alcune interazioni a livello nucleare o subcellulare. Il Licopene e la luteina interagiscono sinergicamente come antiossidanti e ciò potrebbe essere correlato al posizionamento dei diversi carotenoidi nelle membrane.

A Chicago nel 1997 venne misurata la quantità di Licopene ed altri carotenoidi nel sangue di 578 uomini con cancro della prostata, e i dati vennero confrontati con quelli ricavati dall’analisi di 1294 individui sani. Mentre gli altri carotenoidi erano ugualmente presenti negli individui ammalati e in quelli senza cancro,  il Licopene  era  molto  basso

nei pazienti con cancro alla prostata. Più grave era il cancro, più basso era il livello di Licopene nel sangue, cioè si ammalavano più facilmente e più gravemente gli individui che non avevano assunto sufficienti quantità di Licopene. Si concluse che la somministrazione giornaliera di estratti di pomodoro (ricchi di Licopene) riduceva significativamente il rischio di avere un cancro alla prostata.

Studi molto recenti sulle cellule umane  e  animali

hanno individuato la funzione del gene 43 nel regolare l’azione del Licopene che interviene a migliorare la comunicazione a livello delle porte di giunzione intercellulari (GJC). La GJC è deficitaria in molte forme di tumori e il ripristino di questa funzione è associato ad una riduzione della proliferazione cellulare.

Il tumore dell’apparato digestivo (cancro dell’esofago, dello stomaco, del colon, del retto) è tra i più frequenti in tutto il mondo e presenta caratteristiche eziologiche e processi biologici molto particolari. Uno dei primi studi che hanno esaminato il ruolo del Licopene nella prevenzione del cancro all’esofago venne svolto nell’Iran del Nord dove questo tipo di patologia è fortemente diffusa. Venne dimostrato che il suo consumo settimanale in un gruppo di soggetti presi in esame era associato alla riduzione del rischio di tumore all’esofago del 40%. Più di recente un altro studio di controllo svolto in Italia ha riportato che il consumo settimanale di sette o più porzioni di pomodori in un gruppo campione, rispetto ad un altro campione che ne consumava solo due porzioni settimanali, era associato ad una riduzione del rischio di cancro del 50%. Inoltre è stato valutato che alte concentrazioni di Licopene nel sangue sono associate ad una diminuzione del rischio di cancro alla mucosa gastrica.

Buoni risultati nell’applicazione sull’organismo umano sono stati ottenuti anche nel tumore al pancreas che risulta essere una patologia di oscura eziologia e particolarmente devastante a causa del suo insidioso innestarsi, che viene individuato solo a stadi avanzati, e che mostra una irrilevante risposta positiva alle terapie mediche. Anche per questo tipo di patologia è stato rilevato che i soggetti con più alti livelli di Licopene nel sangue avevano una probabilità cinque volte inferiore di sviluppare un tumore al pancreas.

Uno studio di controllo svolto su un campione di donne con neoplasia cervicale intraepiteliale ha dimostrato che il Licopene è risultato il solo carotenoide che interviene a ridurre il rischio di tumore alla cervice. Per quanto riguarda l’azione sul tumore alla mammella possiamo sottolineare i dati emersi da una ricerca effettuata su un campione di topi, trattati con 7,12-dimetil-benzantracene (DMBA), che avevano manifestato questo tipo di patologia. Ai topi era stato somministrato olioresina di pomodori ricchi di Licopene attraverso iniezioni intraperitoneali effettuate nelle due settimane precedenti all’esposizione di DMBA e per un periodo di 16 settimane successive alla formazione del carcinoma. Questi topi, rispetto a quelli del gruppo di controllo, svilupparono un numero inferiore di tumori con un volume minore.

Uno studio su cellule in coltura riporta che il Licopene inibisce la proliferazione di cellule cancerogene mammarie MCF-7.

I disturbi cardiovascolari risultano essere tra le principali cause di mortalità nella maggior parte dei paesi industrializzati; Il Licopene come importante antiossidante agisce anche contro l’ossidazione del Colesterolo LDL che è considerata una delle cause più rilevanti nella formazione della placca ateromasica responsabile a sua volta di vari disordini vascolari quali per esempio l’ostruzione delle arterie coronariche, le arteriopatie in genere e quindi un eventuale inizio e sviluppo dell’arteriosclerosi. E’ importante sottolineare, dunque, l’azione di questa sostanza nel prevenire infarti ed ictus.

Un’altra possibile applicazione del Licopene è rappresentata dall’azione protettiva che esso esercita sulla pelle in caso di lunga esposizione ai raggi UV. L’esposizione alla luce ultravioletta, e quindi anche al sole, provoca effetti sia a breve che a lungo termine. A lungo termine si hanno degli effetti sicuramente non graditi, come per esempio l’invecchiamento cutaneo, che purtroppo può aumentare anche il rischio di sviluppare alcune forme di tumori epiteliali. Oggi si sa però che gli effetti nocivi dei raggi ultravioletti sono causati in parte dalla formazione di specie reattive dell’ossigeno, dallo stress ossidativo e dall’azione dei radicali liberi, i quali possono danneggiare la struttura del DNA delle cellule, causare un’alterazione delle proteine e delle attività enzimatiche, produrre la perossidazione dei lipidi, e causare danni alle membrane cellulari.  Inoltre è stato dimostrato che i raggi UV provocano una riduzione dei livelli di carotenoidi nel plasma. Per questi motivi si ritiene che l’assunzione di Licopene, grazie alla sua elevata azione antiossidante, possa essere un importante mezzo di difesa per la nostra pelle nei confronti del fotoinvecchiamento e di eventuali processi di cancerogenesi.

Uno studio svolto su pazienti risultati positivi al test dell’HIV ha mostrato che le concentrazioni nel siero di Licopene, a-carotene e b-carotene erano basse in particolare in quei soggetti che presentavano infezioni più gravi con un numero inferiore di cellule CD4+ “helper”.

Ridotte concentrazioni di Licopene nel siero sono state osservate nei bambini affetti da HIV.

Nonostante sia impossibile affermare che il Licopene intervenga a ridurre il rischio di contrarre HIV, è invece possibile sostenere che  l’abbassamento delle concentrazioni di antiossidanti nel sangue, possa essere associato a fenomeni metabolici caratteristici dell’infezione da HIV.

Essendo oramai accertata l’azione antiossidante del Licopene è interessante infine ricordare il ruolo che può assumere nel prevenire danni ossidativi del Sistema Nervoso Centrale che spesso sono causa dell’instaurarsi di patologie neurologiche quali l’Alzheimer e il morbo di Parkinson.

Conclusioni

Come è stato possibile osservare, sulla base di quanto esposto sopra, gli effetti benefici del Licopene sono molteplici e le controindicazioni all’assunzione di questa sostanza praticamente inesistenti. Una dieta ricca di Licopene è consigliata a tutte le età, a partire dai dieci mesi di vita, poiché la prevenzione di alcune patologie è condizionata anche da un’alimentazione equilibrata in grado di fornire all’organismo tutte quelle sostanze nutritive e protettive che possono intervenire a migliorare la salute ed il benessere fisico, e quindi la qualità della vita di ogni individuo.

 Prof. Tommaso Addonisio

Fototerapia

Per fototerapia (f.) con UVB si intende l’utilizzo a scopo terapeutico di radiazioni ultraviolette, con lunghezza d’onda compresa tra 315 e 280 nm.

La f. con UVB è, oggi ampiamente utilizzata con risultati incoraggianti nel trattamento di molte affezioni cutanee. Questa metodica è stata, infatti  applicata con successo nella cura della psoriasi,  della vitiligine e di altre comuni malattie della pelle, come l’acne o la dermatite seborroica. L’origine della moderna fototerapia risale all’antico Egitto, dove i benefici effetti dell’esposizione solare erano ben noti. Attraverso i secoli, l’idea di utilizzare le radiazioni solari a fini terapeutici, diede un grande impulso per lo sviluppo della tecnica attuale. La prima fonte di luce artificiale venne utilizzata, all’inizio del novecento, nel trattamento del lupus vulgaris da Niels Finsen. In seguito nel 1925 Goeckerman, introdusse l’uso combinato di un unguento a base di catrame minerale e di radiazioni UV emesse da una lampada al vapore di mercurio. Di contro, Ingram nel 1952 promosse gli effetti sinergici dell’associazione antralina con radiazioni UV.

I regimi di Goeckerman e Ingram, divennero la terapia di eccellenza in pazienti affetti da psoriasi, per più di mezzo secolo.

Un ulteriore passo avanti nello sviluppo della fototerapia, si ebbe nei primi  anni ’60, con la costruzione di una lampada al vapore di mercurio a bassa pressione provvista di un fosforo, in grado di assorbire radiazioni di 254 nm e di riemetterle in uno spettro continuo a lunghezza d’onda superiore.

Questa lampada fu successivamente sostituita da una nuova lampada a raggi UVB fluorescente, con un massimo di emissione a 311-313 nm, definite radiazioni a banda stretta, che risultarono molto più efficaci rispetto alle precedenti a banda larga. Sono numerose le lampade utilizzate per la fototerapia, tutte con spettro centrato dai 308 ai 313 nm, in modo da ottenere la massima azione terapeutica.

Aspetti Biomolecolari

I vantaggi ottenuti e gli apprezzabili miglioramenti in patologie quali la psoriasi e la vitiligine, alimentano un crescente interesse nei riguardi della fototerapia. Per questo oggi, molti ricercatori  focalizzano la propria attenzione su tale terapia innovativa e i lori sforzi sono rivolti alla totale comprensione del suo meccanismo d’azione. I raggi UVB raggiunta la cute, sono in gran parte assorbiti dallo strato corneo, totalmente dallo strato malpighiano e dal derma. Precedenti lavori hanno riportato che a livello molecolare la radiazione emessa dalla sorgente luminosa viene assorbita da cromofori endogeni, ed in particolar modo dal Dna nucleare. Gli UVB infatti,  sono un agente mutageno ben noto, in grado di indurre la formazione di fotoprodotti nel Dna;  i dimeri di pirimidina. Le lesioni al Dna e l’interazione con la sua sintesi, sembrano prender parte al processo di riduzione dell’iperproliferazione caratteristica delle cellule epidermiche nelle lesioni psoriasiche. Inoltre,  le radiazioni UVB regolano il prodotto del gene soppressore dei tumori p53, coinvolto nel controllo del ciclo cellulare, suggerendo un ruolo importante sia nell’apoptosi in cellule dell’eritema che nell’insorgenza di tumori della pelle. Altri rilevanti bersagli dei raggi UVB sono  l’induzione del rilascio delle prostaglandine e l’alterazione dell’espressione delle citochine, in particolar modo della IL-6 e IL-10, implicate nella fototossicità da UV  e nella soppressione del sistema immunitario. Evidenze sperimentali in topi, riportano che gli UV causano  scomparsa dell’allergia da contatto, ritardo dell’ipersensibilità e della sorveglianza immune contro il carcinoma. E’ dunque evidente come i suddetti meccanismi, siano ugualmente importanti sia per l’efficacia terapeutica che per gli effetti collaterali.  Infine sono stati osservati ma non del tutto chiariti, effetti molecolari indipendenti dal danno al Dna, in grado anch’essi di regolare l’espressione genica, mediante interazione con recettori di membrana. Anche se alcuni aspetti relativi ai meccanismi di azione della fototerapia sono tuttora oggetto di studio e discussione, la fototerapia si è comunque rivelata come uno dei più validi strumenti terapeutici con vasti campi di applicazione.

La Fototerapia nella Psoriasi

Le radiazioni UVB a banda stretta sono correntemente utilizzate nel trattamento della psoriasi, dove sono stati ottenuti successi sorprendenti in molti casi. La psoriasi è una malattia cutanea ad andamento cronico, che colpisce il 4-5% della popolazione , caratterizzata da papule e placche desquamanti, argentee e ben circoscritte determinate da un aumentato turnover cellulare(2-7gg). L’estensione dell’interessamento cutaneo può variare da aree localizzate di modeste dimensioni, fino al coinvolgimento dell’intera superficie corporea. Esistono numerose forme cliniche della psoriasi e la sua eziologia rimane sconosciuta.   La scelta del regime fototerapeutico deve essere fatta considerando la risposta precedente del paziente al trattamento, il tipo di pelle e la gravità della malattia. Esistono diversi schemi terapeutici di trattamento, in genere i pazienti sono irradiati con una frequenza di 2-5 volte alla settimana, partendo con una dose iniziale che raggiunge il 75-100% della dose minima eritematogena (DME), che viene aumentata del 15-30% ogni giorno. L’eritema compare entro 24 ore dall’esposizione, e sebbene può intensificarsi con il crescere delle dosi durante il trattamento, è auspicabile mantenere una reazione eritematosa appena percettibile da utilizzare come dosimetro clinico. Gli effetti collaterali acuti della fototerapia sono simili a quelli di una esposizione eccessiva alla luce solare, consistono in un eritema ritardato, edema e bolle, secchezza, prurito e ricorrenti eruzioni di herpes simplex, mentre quelli a lungo termine sono più gravi e comprendono il fotoinvecchiamento  e il cancro della pelle. Solitamente la f. con UVB viene utilizzata in associazione con diverse sostanze topiche come steroidi, catrami, antralina, calcipotriolo e tazarotene o combinato con altri approcci fotorapeutici. In particolare uno di questi agenti; il calcitriolo è stato utilizzato per il trattamento della psoriasi fin dal 1994, ma in realtà non è stata osservato alcuna prova a favore. In un studio retrospettivo sono stati messi a confronto per efficacia e sicurezza tre modalità differenti per il trattamento della psoriasi; gli UVB, i PUVA e i bathPUVA. I risultati dell’esperimento non hanno evidenziato alcuna differenza significativa, se non per la comparsa degli effetti collaterali acuti, più frequenti negli UVB e PUVA rispetto nel bathPUVA. In conclusione esiste dunque un buon compromesso tra effetti collaterali ed esiti terapeutici che accrescono sempre più l’uso della fototerapia nella psoriasi.

La Fototerapia nella Vitiligine e in altre dermatiti 

La vitiligine è una patologia acquisita e talvolta a carattere familiare caratterizzata da una riduzione nella produzione di melanina. Questo tipo di ipopigmentazione si manifesta con la comparsa di chiazze bianche sulla pelle, colpisce lo 0.5-4% della popolazione mondiale, senza distinzione di sesso e razza. La causa della carenza dei melanociti, è sconosciuta ma può essere imputata ad un difetto genetico coinvolgente il sistema immunitario sul quale possono agire numerose concause quali stress, traumi fisici, o malattie virali. Le ipotesi maggiormente attendibili  si riferiscono alla teoria autoimmune, ovvero alla produzione di autoanticorpi diretti contro i melanociti o alla promozione dell’apoptosi nelle stesse cellule. I metodi più interessanti per la cura della vitiligine e di altri disturbi cutanei come l’acne, sono rappresentati dalla terapia PUVA e soprattutto dall’irradiazione con raggi UVB a banda stretta. In uno studio comparativo recente, un gruppo di pazienti affetti da vitiligine sono stati trattati per 4 mesi sia con terapia locale PUVA  che con raggi UVB separatamente. Nei risultati, il trattamento con UVB mostra un buon livello di ripigmentazione pari al 67% dei casi, rispetto al 46% dei pazienti trattati con PUVA. Un possibile meccanismo coinvolto nella ripigmentazione sembra sia determinato dalla capacità dei raggi UVB a banda stretta di indurre la proliferazione dei melanociti, stimolando la liberazione di citochine e mediatori infiammatori. Gli studi attuali mirano ad identificare i potenziali effetti di sostanze additive. Fin ora è certo che l’uso di una crema a base di un composto inorganico; la pseudocatalase, in combinazione con gli UVB a banda stretta non sembra apportare miglioramenti. Un’altra ricerca simile considera invece il valore della f. con UVB da sola o in associazione con la vitamina B12 e l’acido folico, deficitarie in alcuni casi di vitiligine. Si suppone che queste due sostanze siano coinvolte nella biosintesi della melanina. In realtà i risultati indicano che il livello di ripigmentazione non differisce nei due trattamenti.

Conclusioni

I raggi solari costituiscono da sempre un naturale rimedio e stimolazione per la nostra pelle. Lo scopo della fototerapia è quella di riprodurne nel modo più autentico, gli effetti benefici, limitandone però i rischi. Ci sono sufficienti evidenze che confermano, la fototerapia con UVB a banda stretta come la principale e maggiormente valida monoterapia per il trattamento di molte dermatiti. Il valore terapeutico della fototerapia è oggi ben documentato, tuttavia i rischi, gli effetti collaterali e i meccanismi biomolecolari sono ancora poco conosciuti. Attualmente la ricerca è rivolta all’identificazione di possibili sostanze additive in grado di incrementare l’attività dei raggi UV e di ridurre la dose cumulativa d’esposizione.

 Prof. Tommaso Addonisio

Il Peeling Chimico

Il Peeling Chimico (P.) è un trattamento dermatologico che prevede l’applicazione sulla pelle di una o più sostanze chimiche, in grado di provocare mediante l’esfoliazione, un rinnovamento rapido ed efficace degli strati epidermici e dermici. Attualmente gli agenti di P. più utilizzati sono gli alfa-idrossiacidi (AHAs) in associazione con i beta-idrossiacidi (BHAs), l’acido tricloroacetico (TCA), la resorcina e il fenolo. Il P. è considerato una tecnica di dermatologia estetico-correttiva sicura ed efficace già affermata da decenni negli USA. In Italia invece, prima del 1993 anno in cui fu avviata la commercializzazione dei cosmetici a base di acido glicolico e la divulgazione della tecnica con soluzioni a varie concentrazioni, tale metodica era dominio di pochi ed era effettuata da un esiguo numero di dermatologi e chirurghi plastici. Il P. per la sua versatilità è ormai largamente diffuso, ed è ben nota la sua azione che determina una distruzione controllata degli strati cutanei trattati, con conseguente desquamazione.

La desquamazione di durata variabile, è il prodotto di un aumentato turnover cellulare, di una rigenerazione epidermica e di un’intensa stimolazione della riparazione del derma, con formazione di nuovo collagene.  

Il processo di P. se ben controllato consente di attenuare o eliminare discromie pigmentarie, cheratosi attiniche, segni del tempo e del sole e cicatrici superficiali.

E’ dunque una procedura che mira a stimolare le nuove cellule ed agisce come una terapia di mantenimento dello stato di salute della cute e come meccanismo di prevenzione del suo invecchiamento.

Classificazione

La classificazione attuale dei vari tipi di P. si basa sugli effetti biologici degli agenti ottenuti in condizioni sperimentali controllate, e quindi sulla profondità raggiunta nonché sulla forza dell’azione esfoliante.

I P. sono suddivisi in superficiali, medi e profondi e differiscono per concentrazioni e tempi d’applicazione. La scelta del tipo di P. è determinata dal problema che bisogna affrontare, dalla profondità dello strato da raggiungere, dal fototipo, e dall’età del paziente.

Il P. superficiale è il più diffuso e viene utilizzato a fini cosmetologici, si ottiene applicando soluzioni di AHAs e BHAs; acido glicolico a concentrazioni tra  50% e 70%, di acido salicilico al 30%, oppure di TCA tra 15% e 20%, soluzione di Jessner e pasta di Unna (resorcina 40 %). Il P. superficiale interessa lo strato granuloso e agisce producendo un ricambio epidermico, e gli effetti sono un bruciore diffuso, cute eritematosa e comparsa di una lieve esfoliazione dopo 3 giorni dal trattamento che permane per circa una settimana.(1)

E’ indicato per tutti i fototipi di Fitzpatrick e si usa per rimuovere l’opacità cutanea, attenuare le alterazioni pigmentarie moderate, per il trattamento dell’acne, ridurre cicatrici superficiali, rughe e per correggere i segni cutanei causati dal sole ( lentiggini e melasma).

Diversamente i P. medi e profondi con soluzioni a base di TCA 35-40% e fenolo 88%, provocano bruciore intenso, edema, scurimento della cute ed esfoliazione marcata della durata di 8-10 giorni. Sono indicati per stati patologici, come acne papulopustolosa e nodulocistica, cicatrici, cheratosi attinica e rughe profonde.(2)

Sebbene questa classificazione possa sembrare definita, in realtà deve essere considerata solo una linea di guida in quanto ancora molto deve essere investigato circa i meccanismi d’ azione dei vari agenti.

Peeling Combinati

Il peeling combinato (P.c.) è un trattamento innovativo e recente messo a punto negli Stati Uniti, e consiste in una miscela di sostanze acide di origine vegetale. Gli agenti maggiormente utilizzati in combinazione sono gli AHAs e i BHAs, con i quali si ottengono risultati apprezzabili in vari trattamenti dermatologici. Il P.c. per il suo crescente potenziale terapeutico e ampio uso clinico,  rappresenta la metodica di maggior interesse nell’ambito della cosmetodologia moderna.

Gli AHAs sono molecole organiche più comunemente note come acidi della frutta. Sono infatti prevalentemente presenti in natura nella frutta; ad esempio il limone e l’arancia contengono l’acido citrico, il mirtillo e l’ananas l’acido lattico, la canna da zucchero l’acido glicolico, l’uva sia l’acido

glicolico che l’acido tartarico e la mela, la fragola e la papaya l’acido malico.(5) 

E’ ormai confermato il ruolo cheratinoplastico ed esfoliante degli AHAs, in grado di determinare una riduzione della coesione fra i corneociti, e la conseguente rimozione dello strato disidratato e vecchio responsabile dell’opacità e ruvidità della pelle matura(6). Gli AHAs inoltre stimolano il turnover cellulare epidermico e dermico, proponendosi come possibili alleati nel rallentamento dei processi di senescenza cutanea. 

Le loro proprietà rigenerative determinano una crescita dello spessore epidermico, seguito da inversione dell’atipia delle cellule basali, e regolarizzazione della pigmentazione. A livello del derma, questi eventi sono accompagnati da un ulteriore ispessimento dovuto ad un incremento dell’attività dei fibroblasti e quindi un aumento nella sintesi del collagene , di fibre elastiche e di mucopolisaccaridi che favoriscono l’idratazione cutanea.(3)

Per quanto riguarda gli aspetti tossicologici e allergologici degli AHAs, avendo una   struttura molecolare molto stabile, ed essendo componenti fisiologici delle reazioni biochimiche nelle cellule umane raramente la loro applicazione genera reazioni di questo tipo. (7)

I BHAs sono invece composti aromatici, tra i quali il più conosciuto è l’acido salicilico (o acido orto-idrossibenzoico) contenuto nella corteccia del Salix alba.

L’acido salicilico(SA) viene esclusivamente utilizzato come agente topico, in quanto provoca irritazione della mucosa gastrica se ingerito. Da più di duemila anni viene applicato per il trattamento di disordini cutanei grazie alle sue proprietà cheratolitiche, il cui meccanismo di azione sembra simile all’azione di rottura dei desmosomi che cementano i corneociti proposto per gli AHAs. Reazioni avverse sono rare, sebbene esiste una forma di tossicità sistemica ben definita chiamata salicismo che comporta disturbi gastrointestinali, respiratori, metabolici e neurologici.(7)

E’ presente in almeno 80 preparati ad uso topico, spesso in combinazione con altri agenti cheratolitici come ad esempio l’acido lattico, e viene clinicamente impiegato nel trattamento della psoriasi, dermatite seborroica, ittiosi, acne e ipercheratosi.(8)

Risultati convincenti sono stati ottenuti usando una formulazione a base di Idrochinone (inibitore della tirosinasi), acido glicolico e acido salicilico nel trattamento dei segni derivati dal fotoinvecchiamento, definendo in tal modo l’applicazione del P.c. una procedura innovativa, ad alta tollerabilità, sicura, ed efficace.(9)

Questi dati suggeriscono che l’applicazione topica degli AHAs in combinazione con i BHAs, sia determinante nel ridurre le aree di iperpigmentazione e nel rendere il fotoinvecchiamento un processo altamente reversibile. 

Ulteriori dati provengono da un recente studio in cui un derivato dell’acido glicolico, in cui  l’azione esfoliante viene conservata, funge da veicolo per l’acido salicilico facilitandone la penetrazione e  migliorandone l’assorbimento  attraverso la cute.(4)

In base a queste evidenze è ormai chiaro che l’associazione di queste due classi di acidi organici consente di ottenere uno strumento potenziato in grado di operare efficacemente contro disordini cutanei, rispettando un preciso profilo di sicurezza e validità.

Questo propone un ruolo di primo piano per gli AHAs e BHAs e li pone come prima linea di trattamento per comuni inestetismi cutanei fino a  stati dermatologici più gravi.

L’unione di questi agenti è in grado infatti, di esaltarne le proprietà cheratolitiche ed esfolianti, svolgendo un’azione mirata, con grande effetto sinergico.

Questi importanti aspetti e le ampie potenzialità terapeutiche del P.c., ne giustificano l’ ampia diffusione e il crescente uso clinico .

Conclusioni

 La moderna cosmetologia è sempre alla ricerca di formulazioni innovative per migliorare l’aspetto estetico, e si propone di farlo utilizzando composti d’origine naturale privi d’effetti secondari. Fino ad ora gli alfa e beta-idrossi acidi si sono ben prestati a questo ruolo, la loro ampia diffusione nonché fruttuosa commercializzazione è stata un eco dell’efficacia e affidabilità di questi agenti.

Tuttavia la ricerca avanza, sono infatti al vaglio nuove molecole perlopiù derivate dagli alfa e beta idrossiacidi, concepite per ottenere risultati sempre più soddisfacenti ed unire in unico prodotto più proprietà di azione. 

Bibliografia

1. Harold J. Brody: Skin Resurfacing: Chemical Peels. 

    Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine

   5° edition 1999

2. R.G.Glogau, MD, and S.L.Matarasso: Chemicals

    Peels. Cosmetic dermatology 1995 Apr;13(2)

3. L.S.Moy,S.Peace,R.L.Moy: Comparison  of the

    effect of various chemical peeling agents In a mini- 

    pig model. Dermatol Surg 1996;22:429-432

4.S.Ueda,K.Mitsugi, K.Ichige, K.Yoshida,T.Sakuma,S.

Ninomiya,T.sodou: New formulation of chemical               peeling

    Agent: 30% salicylic acid in polyethylene glycol.

    J.Dermatol.Science 2002;28:211-218

5. I.Nicoletti,C.Corradini,E. Cogliandro: Impiego di un

    metodo hplc con colonna “narrow bore”; alfa-idrossi

    acidi in formulato cosmetico. 

6. Van Scott EJ, Yu RJ: Control of keratinization with

    alpha-hydroxyacids and related compounds.

    Arch dermatol 1974;100:586-90

7. N.Cassano,G.alessandrini,M.Mastrolonardo,G.A.

    Vena: Peeling agent: toxicological and allergological

    Aspects. JEADV1999;13:14-23

8. A.N.Lin,MD,FRCPC,T.Nakatsui: Salicylic acid

    revisited. Int J. Dermatology 1998;37:335-342

9.H.B.Gladstone,S.L.Nguyen,R.Williams,T.Ottomeyer,

M.Worztman,M.Jeffers: Efficacy of hydroquinone        cream(USP4%) used alone or in combination with     salicylic acid peels in improving  photodamage on the    neck and upper chest. Dermatol Surg 2000;26:333- 337 

10. C.Cotellessa,K.Peris,M.T.Onorati, M.C.Fargnoli,

S.Chimenti: The use of chemical peelings in the treatment of different cutaneoshyperpigmentations.       Dermatol Surg 1999;25:450-454

Sommario     L’Astaxantina  appartiene ad un gruppo di pigmenti naturali conosciuti come Carotenoidi e si trova in molti organismi viventi.

Condivide con gli altri pigmenti analogie  strutturali  ma la presenza di gruppi funzionali terminali le conferiscono proprietà d’azione maggiore.

L’Astaxantina esercita infatti un potere antiossidante superiore, ed è considerata una molecola importante nel mantenimento dello stato di salute,in virtù dei suoi concreti effetti in molte malattie.  

Astaxantina

 L’astaxantina (A.) è un pigmento rosso presente in natura in numerosi organismi viventi.Tuttavia la principale fonte estrattiva è vegetale, in quanto viene esclusivamente sintetizzata dalla microalga unicellulare Haematococcus pluvialis come sostanza fotoprotettiva per le proprie cellule e spore.(8)

Questo carotenoide appartenente alla classe delle xantofille, è altresì responsabile della colorazione di alcuni pesci, fra cui il salmone ed i crostacei. Questi animali non essendo in grado di produrre A. la introducono attraverso la dieta ovvero lo zooplacton che a sua volta lo accumula a partire dalla microalga.

Un’altra fonte di produzione naturale utilizza la fermentazione del lievito xathophyllomyces dendrorhous o l’estrazione del pigmento da sottoprodotti di crostacei come: l’antartico Krill Euphausia superba. Inoltre la A. può essere chimicamente sintetizzata.

La molecola di A. è simile a quella del carotenoide Betacarotene ma piccole differenze strutturali, conferiscono grandi diversità nelle proprietà chimiche e biologiche.(4)

I Carotenoidi (C.) sono una classe di pigmenti naturali liposolubili, se ne conoscono circa 600 e si trovano principalmente nelle piante, nelle alghe e nei batteri fotosintetici dove giocano un ruolo cruciale nel processo fotosintetico. Si trovano anche in alcuni batteri non fotosintetici (lieviti e muffe) dove svolgono una funzione protettiva contro il danno da luce e ossigeno. I C. vengono incorporati dagli animali solo attraverso la dieta e forniscono loro colorazioni brillanti, agiscono come antiossidanti, e hanno un importante ruolo nutrizionale essendo una fonte di vitamina A.

Strutturalmente possiedono uno scheletro di quaranta carboni che può terminare con gruppi funzionali contenenti ossigeno.

I derivati ossigenati sono noti come Xantofille mentre gli altri come caroteni. Entrambe le classi di pigmenti condividono un tipico schema strutturale, in cui l’alternarsi di singoli e doppi legami permette di assorbire l’eccesso di energia contenuto in altre molecole, con conseguente proprietà antiossidante.

 Questi pigmenti proteggono le cellule e i tessuti da danni indotti dai radicali liberi e in primis dall’ossigeno singoletto. (1) L’attività antiossidante della A. si è dimostrata di gran lunga superiore grazie alle caratteristiche uniche della propria struttura. 

Caratteristiche strutturali

La molecola di A. presenta una struttura chimica peculiare rispetto alle altre xantofille.

L’A. nel suo stato naturale è solitamente associata con altre molecole, è spesso complessata con proteine, o chimicamente legata ad acidi grassi a formare esteri, meno spesso si trova in forma libera.

Ha un peso molecolare inferiore a 600Da ed è costituta da una lunga catena idrocarburica  insatura ovvero possiede ben 13 doppi legami e anelli terminali che presentano due gruppi; uno ossidrilico e uno chetonico. La sua simmetria e presenza di gruppi polari le conferisce allo stesso tempo idrosolubilità e liposolubilità.

Questa duplice natura e le ridotte dimensioni spiegano la facilità con la quale l’A. è in grado di permeare le membrane cellulari, al cui interno assume un singolare orientamento.    

Una volta penetrata all’interno del doppio strato lipidico infatti, tende a posizionarsi trasversalmente; in questo modo l’effetto che produce è intensamente stabilizzante e protettivo per l’intera membrana.

L’A. possiede dunque un alto coefficiente di lipo-idrosolubilità che determina una farmacocinetica veloce.

Dopo assunzione orale la molecola viene rapidamente assorbita a livello della mucosa duodenale sia passivamente che per diffusione e la rende immediatamente disponibile nel circolo ematico (concentrazione massima rilevata dopo 6 ore) e linfatico.

Attraverso quest’ultimo viene trasportata al fegato dove legandosi alle lipoproteine viene distribuita ai vari distretti organici.

Un aspetto assai rilevante da attribuirsi al ridotto peso molecolare e all’alta lipofilia è che l’A. riesce ad attraversare la barriera emato-encefalica, esercitando i suoi effetti a livello di sistemi difficilmente raggiungibili.

 Attività e Meccanismo di Azione

Le proprietà principali della A. sono di contrastare e inattivare i dannosi  radicali liberi e quindi di possedere un elevato potere antiossidante.

L’ossidazione è un processo chimico al quale noi siamo costantemente esposti.

Buona parte degli stress ossidativi provengono dall’ambiente esterno. Tra questi l’inquinamento, il fumo di tabacco, l’esposizione ad agenti chimici, UV e altre fonti di radiazioni ionizzanti, ma la restante quota deriva dal nostro metabolismo aerobio. Il metabolismo produce infatti come sottoprodotti molecole profondamente instabili e ossidanti; che includono radicali liberi e specie reattive dell’ossigeno. Alcune

di queste molecole (super ossido, perossido d’idrogeno, ossido nitrico) sono fisiologicamente utili e necessarie per la vita ma possono essere nocive se presenti in eccesso o in condizioni inappropriate.(5)

I radicali sono molecole con elettroni spaiati e dunque altamente reattive che innescano reazioni a catena e insieme agli ossidanti possono reagire con varie componenti di una cellula vivente  (proteine, Dna, lipidi) alterandone la struttura chimica e determinando danni notevoli.

Sebbene il nostro organismo abbia evoluto meccanismi di difesa e di controllo contro le specie reattive dell’ossigeno e i radicali liberi,   (antiossidanti endogeni come gli enzimi; superossido dismutasi, catalasi, perossidasi o molecole ad attività antiossidante come  glutatione, l’ormone melatonina, e l’acido urico), non è comunque in grado di contrastare totalmente il danno ossidativo che nel tempo contribuisce all’invecchiamento ed all’insorgenza di diverse malattie.

Molti stati patologici e processi degenerativi sono stati infatti correlati all’azione dei radicali liberi, che inoltre sono responsabili della depressione e inibizione delle difese e dei processi riparativi dell’organismo. I radicali contribuiscono all’insorgenza o progressione delle seguenti malattie: cancro, invecchiamento, stati infiammatori, reazioni a farmaci e tossine, e altre condizioni morbose che colpiscono il cervello,i globuli rossi, il sistema cardiovascolare, la pelle, il tratto gastrointestinale e  l’apparato visivo.(3)

Il meccanismo fisico attraverso il quale i C. agiscono “spegnendo” l’ossigeno singoletto deriva dalla particolare disposizione alternata dei legami, in cui la carica degli elettroni viene a trovarsi delocalizzata sull’intera catena. Nelle cellule dei mammiferi sono dunque in grado di provocare l’estinzione dello ossigeno singoletto e dissipare l’energia come calore ed eliminare i radicali per prevenire o terminare eventuali reazioni a catena.

Questo avviene trasferendo l’eccesso energetico di tali molecole alla struttura elettron ricca dei C., che raggiungono uno stato eccitato intermedio e tornano poi allo stato basale dissipando  il surplus di energia sotto forma di calore.(7)

Di contro l’A. possiede più di un meccanismo d’azione antiossidante, ed è in grado sia di inattivare i radicali liberi, sia di neutralizzare l’ossigeno singoletto e tripletto ed inibire tutti i ROM. 

L’A. rispetto alle altre Xantofille già utilizzate come antiossidanti, producono un effetto di gran lunga superiore, attribuitole dalla particolare struttura molecolare precedentemente descritta.

La capacità della A. di neutralizzare i radicali liberi risiede nell’intrappolamento di quest’ultimi a livello della propria catena lipofila e il conseguente trasferimento dell’elettrone spaiato alla porzione polare che trasforma l’A. in una forma reattiva intermedia, in grado di interagire con altre molecole antiossidanti idrosolubili.

Ulteriori attività della molecola di A. sono un potente effetto antinfiammatorio e l’inibizione della lipoperossidazione al fine di proteggere le membrane mitocondriali e il DNA dal danno fotoindotto.

Uno studio comparativo ha largamente dimostrato che l’A. è un potente “spazzino” di ossigeno singoletto e la sua efficacia è il doppio del beta carotene e della zeaxantina e  da 100 a 500 volte superiore all’attività promossa dalla Vitamina E, nel prevenire la perossidazione degli acidi grassi.(4)

Applicazioni  e Aspetti Tossicologici

Una delle maggiori applicazioni in campo medico della A. riguarda la sua somministrazione per contrastare la comparsa dei tipici segni di senescenza cutanei, dovuta all’azione dannosa dei radicali liberi.

Confermato il grande potere antiossidante della A. si sono indagate e ampiamente dimostrate le sue qualità benefiche che contribuiscono al mantenimento dello stato di salute. Molti studi preclinici hanno valutato la tollerabilità e il profilo tossicologico della A. sottoponendola a test mutageni e teratogeni.

I risultati hanno evidenziato alcuno effetto tossico, genotossico o collaterale, definendo una molecola di grande sicurezza.

Sono stati successivamente condotte sperimentazioni  per chiarire il ruolo  della A. nelle neoplasie e i dati in modelli animali mostrano  esiti convincenti e stabiliscono che l’A. non solo è in grado di modulare la progressione della malattia ma ne è essa stessa un fattore preventivo e di protezione contro l’insorgenza. (2)

Infine sembra probabile un influenza dell’A anche sul sistema immunitario, in quanto si suppone in grado di stimolare i linfociti T e di ripristinare risposte umorali in soggetti immunocompromessi.(6)

Conclusioni

Fra tutti i C., la  crescente diffusione della A., viene spiegata attraverso considerazioni di farmacocinetica e sicurezza.

Si differenzia infatti per le sue esclusive caratteristiche chimiche e fisiche che la rendono più efficace di sostanze come il beta carotene e la vitamina E universalmente ritenute molecole antiossidanti. L’A. rappresenta la nuova frontiera dell’attività terapeutica anti radicali liberi, sperimentalmente riconosciuta. Per questo detta sostanza si pone, nel panorama mondiale della lotta all’invecchiamento, come la molecola del benessere dall’ indubbio futuro farmacologico. 

Prof. Tommaso Addonisio

medico chirurgo specialista in Dermatologia e Direttore della Scuola di Specializzazione in Medicina Estetica e del Benessere

 Bibliografia

1. Britton, G. (1995). Structure and properties of carotenoids in relation to function. FASEB J., 9:1551-1558.

2. Nishino, H. (1998) Cancer prevention by carotenoids. Mutat. Res., 402:159-163.

3. Ames, B. N., Shigenaga, M. K., and Hagen, T. M. (1993) Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90(17):7915-7922.

4. Terao, J. (1989) Antioxidant activity of beta-carotene-related carotenoids in solution. Lipids, 24: 659-661.

5. Coyle, J. T. and Puttfarcken, P. (1993) Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science, 262:689-695.

6. Jyonouchi H., Sun S., Mizokami M., and Gross M. D. (1996) Effects of various carotenoids on cloned, effector-stage T-helper cell activity. Nutr. Cancer, 26(3):313-324.

7. Conn, P. F., Schalch, W., and Truscott, T. G. (1991) The singlet oxygen and carotenoid interaction. J. Photochem. Photobiol. B, 11:41-47.

8. Kobayashi, M., Kakizono, T., Hishio, N., Nagai, S., Kurimura, Y., and Tsuji, Y. (1997) Antioxidant role of astaxanthin in the green alga Haematococcus pluvialis. Appl. Microbiol. Biotechnol., 48:351-356.